自成自然明白左良玉的用心，所以毅然放弃围攻了二城，将左良玉引到偃城，然后突然回师将其全军包围。左良玉固守偃城，双方激战了十八天，李自成始终不能吃掉左军，又打成了持久战！
新任三边总督汪乔年奉命率陕西部队来援，但他不敢直扑偃城解左军之围，遂用围魏救赵之计，攻击李自成设在襄城的老营。
汪乔年在陕西任上刚挖了李自成的祖坟，故李自成对其非常怨恨，得信后立刻率全军自偃城撤围，将汪乔年包围于襄城。汪乔年手下的三个总兵官贺人龙、牛成虎、郑嘉栋不战而逃，只留下汪乔年率步兵千余人困守城池。
偃城的左良玉在解围之后，却不及时援助给他帮忙的汪乔年，汪乔年苦撑了十几天后，终于城破被杀。
其后，李自成再度围攻开封。
崇祯命丁启睿负责解开封之围，丁启睿督率左良玉、虎大威、杨德政、方国安四总兵来援，保定总督杨文岳也率部往会，明军共集结兵力约十八万人。崇祯同时启用善于用兵的孙传庭督陕西部队出关夹击李自成。
此时开封城外正值麦熟，双方争抢割麦。李自成见城内守军不敢出，于是分兵四出略地，一连攻陷郑州、阳、新郑等地，开封益发孤立。
而明军也曾出城迎击过一次，但出城的三营兵马全军覆没。从此再不敢轻易出城野战。此时明援军已会师于开封南面地朱仙镇，李自成留下部分部队继续围困开封，并伪造左良玉令箭送入开封城，让守军不要外出夹击，开封守军果然中计，在整个朱仙镇战役中。没有一兵一卒出城助战。
然后，李自成亲率主力向朱仙镇靠拢，寻求明军主力决战。
明军主帅丁启睿不能服众，各将领意见分歧，左良玉主张持重不战，虎大威等则主张尽早决战。最后虎大威的意见占了上风，丁启睿耐命官军出击。
李自成集中主力猛攻左良玉，左军渐渐不支。于夜晚拔营撤退。其他各军阵脚大乱，丁启睿、杨文岳也都先后率部逃走，李自成大获全胜。李自成早在左军撤退路线上挖了一条深广各二丈的堑壕拦阻，逃跑中的左军突然受阻，加之身后李军急追，遂大乱，人马纷纷陷入堑壕中。
左良玉等将领策马从被自己人尸首填满的堑壕上踏过，逃往襄阳。丁启睿逃得更难看，把朝廷的敕书、印信都丢失了。
李自成取得朱仙镇之战得胜利后，回师继续围攻开封。防御开封地高名衡组织了一次大规模出击。出动了万余步兵和五千骑兵，连周王的亲军也参加了战斗。
明军激战至中午，抢得了马牛骡等三百余匹和一些粮食器械，在李自成大部队赶到后，才撤回城中。
此时正值夏秋间水涨，高名衡派人挖开黄河。企图用河水冲击李自成军，却被闯军发现，未能成功。李自成大怒，依法炮制，换个地方挖堤，堤是挖开了，不过此时水位还低，只引来一条涓涓细流。对开封城墙没什么威胁，倒是把护城河的壕沟都充满了水，更不利于攻城，城里的老百姓还趁机从河水里网鱼吃。
开封城里此时严重缺粮。随着围困的日久，围城中的人饿死了七成，有富人用珍珠换米，小珍珠掉到地上不捡，而小米粒掉到地上就赶快捡起来。城里人吃人，官军杀一些马，掺杂上人肉卖给老百姓，每斤要价数两银子，有些人走到偏僻处往往就给人拉去杀了吃掉。
没有燃料，就砍树，树砍完了，就拆房子，一些富丽的建筑物，就这么给毁掉了，实在没房子拆了，就烧死人骨头，易子而食，析骨而炊，米珠薪桂，就是开封城里的惨状。
城外也好不到哪去，罗汝才部队地粮食也吃光了，准备转移。李自成还有存粮，接济了他一些，并承诺攻破开封后，将东城交给他，罗汝才这才勉强留下。
高名衡坚守不降，夜间不时派些精锐出城劫营冲杀，但终不能让李自成退兵。有人献计，认为开封城墙坚固，而农民军的营寨靠近黄河大堤，挖河决堤可予农民军以重大杀伤，而城墙不会严重受损。已经走投无路的高名衡等人决定，再次决河灌敌！
两天后的夜晚，黄河河水大涨，开封守军于朱家寨掘开黄河大堤，河水迸涌而下，势如山岳，平地水暴涨两丈。
李自成有所察觉，主力部队已移营高处，但还是有万余人被水淹没。
作为报复，李自成也令于马家口决堤水灌开封城。大水冲入开封城中，数十万居民溺死。周王府也被淹没，周王只好带着家眷和小王爷们在城头上露宿了七天，侥幸活下来的老百姓，只好爬到坚固些的房子顶上，芶延残喘……
曾经的东京汴梁，就这样毁灭在人为的滔滔洪水中。数百年来，无数能工巧匠用尽智慧与心血浇灌起来的这座伟大的都市，就这样毁灭了。从此，开封城再也没有恢复过她当年地辉煌……
开封城已经再也无法坚守了，总兵卜从善以水师来到开封城头，巡抚高名衡、推官黄澎等人保护着周王一家逃出，士民从而济者，还不及两万人。
在开封激战之时，崇祯启用被关在狱中的孙传庭为兵部侍郎兼三边总督，赴陕西组织军队赴援开封。孙传庭上任后，杀掉在马家庄之战中拥兵自重，临阵先逃的总兵官贺人龙，以其部将高杰代之，并积极整饬军队。
此时，陕西各军刚遭受了马家庄、襄城两次沉重打击。兵员大多是新招募地，战斗力有限。崇祯不顾孙传庭的具体困难，屡次催促他出关援汴，孙传庭请求缓期，崇祯不许。
孙传庭只得咬牙带着一帮新兵蛋子出潼关，向河南进发。刚进入河南。便得到消息说开封已被黄河水淹，周王等逃走，援汴已无必要，孙传庭遂率部抵达南阳休整。