十六日清晨，大雾初开，毛利军吹响法螺号，除去留守本阵的三千人，两万两千大军分别八幡山和八风道对御东山城展开进攻。该城作为秀保早期的居城，且是“三都”（伏见、郡山、御东山）之一，一直是大和丰臣氏的重要据点，特别是伏见失守后，这里更是不容有失。

箸尾高春自秀长时起便侍奉大和丰臣氏，得知御东山有难，他亲率三百军势前往支援。面对毛利军的猛攻，他更是亲赴前线指挥作战，极大鼓舞了丰臣军的士气。

由于山势险峻，城池坚固，一天下来毛利军的进攻并未取得明显成果。天野元政思忖再三，决定断其水源，焚毁城下町，以围代攻，将丰臣军困死在御东山。换做他时，这确实是攻打坚城的常规方法，但天野元政忽略了一点，那便是山上的这支丰臣军并非孤军，援军随时可能赶来。

此后，从十七日至二十五日的八天时间里，毛利军都是围而不攻，可丰臣军丝毫没有降意，且远在大坂的毛利辉元也担心夜长梦多，不断催促天野元政进行强攻。无奈之下，毛利军于二十六日再度发起进攻，此时小笠原隆清大病初愈，与箸尾高春一同指挥作战，丰臣军虽然断绝了水源，但城内储水仍够用数日，士气并未因此低落。相反毛利军在城下一呆就是十多天，且攻城未见起色，不免有些消极懈怠，攻势较最初几日也明显减弱许多。

隆清深谙“一鼓作气，再而衰，三而竭”，当天日落前竟带一支骑兵出城反击，打得毛利军抱头鼠窜，天野元政见势不妙鸣金收兵，虽说并未造成太大伤亡，但隆清此举还是削弱了毛利军的士气，军中厌战情绪滋生，更有农兵趁夜逃跑。

战事的转折发生在二十七日，就在毛利军再度对御东山发起进攻时，前田利政率领北陆两万四千大军经北陆道杀至近江，绕过佐和山城抵达御东山北麓，小笠原隆清随即率军出城迎战毛利元康所率领的毛利军攻城主力。

不消半刻，隆清便佯装败退，将毛利元康引至御东山和观音山之间的山谷，此时前田利政率大军从山谷北侧杀出，毛利军惊慌失措，且战且退，互相倾轧而死者竟达四百余人。隆清见状也率军调头封锁山谷南侧，与毛利元康展开激战。战斗一直持续到下午三时，直到天野元政派军赶来增援，丰臣前田联军才鸣金收兵。此役毛利军死伤近两千人，天野元政手中可用之兵已不足两万；反观丰臣军，目前总兵力达两万七千人，军势上已占据优势，且坐拥坚城，攻守之势已然逆转。

当天深夜，天野元政决定撤军回大津城，并向毛利辉元求援，以期凭借三万大军在大津城与丰臣军展开决战。然而隆清和前田利政并不打算放虎归山，一场大规模夜袭势在必行。